*AVLOCARDYL® 40 mg *AVLOCARDYL® LP 160 mg propranolol

VIDAL 2012
Médicaments

FORMES et PRÉSENTATIONS

Avlocardyl 40 mg :
Comprimé sécable (blanc) : Boîte de 50, sous plaquettes thermoformées.

Avlocardyl LP 160 mg :
Gélule à libération prolongée (rose opaque/rose translucide) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

Avlocardyl 40 mg :

	p cp
Propranolol (DCI) chlorhydrate	40 mg

Excipients : D-mannitol, gélatine, acide alginique, acide stéarique, stéarate de magnésium.

Avlocardyl LP 160 mg :

	p gélule
Propranolol (DCI) chlorhydrate	160 mg

Excipients : cellulose microcristalline, éthylcellulose, hypromellose. Enveloppe de la gélule : dioxyde de titane, gélatine, oxyde de fer noir, érythrosine.

DC	INDICATIONS

Avlocardyl 40 mg et Avlocardyl LP 160 mg :

Hypertension artérielle.
Prophylaxie des crises d'angor d'effort.
Traitement au long cours après infarctus du myocarde.
Traitement de certains troubles du rythme : supraventriculaires (tachycardies, flutters et fibrillations auriculaires, tachycardies jonctionnelles) ou ventriculaires (extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires).
Manifestations cardiovasculaires des hyperthyroïdies et intolérance aux traitements substitutifs des hypothyroïdies.
Signes fonctionnels de la cardiomyopathie obstructive.
Prévention des hémorragies digestives par rupture de varices oesophagiennes (prévention primaire) et de leur récidive (prévention secondaire) chez les patients atteints de cirrhose : la prévention d'une première rupture de varice oesophagienne est limitée aux patients ayant une hypertension portale, chez lesquels l'examen endoscopique révèle des varices oesophagiennes de tailles intermédiaire ou volumineuse (stade II ou III).

Avlocardyl 40 mg :

Traitement de fond de la migraine et des algies de la face.
Tremblements, en particulier essentiels.
Manifestations fonctionnelles cardiaques à type de tachycardie et de palpitations au cours de situations émotionnelles transitoires.

Avlocardyl LP 160 mg :

Traitement de fond de la migraine.

DC	POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Hypertension artérielle, prophylaxie des crises d'angor d'effort, cardiomyopathie obstructive :

4 comprimés à 40 mg par jour en 2 prises (160 mg) en moyenne.
Le traitement peut éventuellement être initié par 2 comprimés.

Ou :

1 gélule LP à 160 mg par jour, prise de préférence le matin, quelle que soit l'indication (pour l'infarctus du myocarde, la migraine et les hémorragies digestives du cirrhotique : cf infra).
Toutefois, chez certains patients, il pourra être nécessaire d'augmenter la posologie jusqu'à 2 gélules par jour. Chez certains hypertendus, on pourra éventuellement associer un autre antihypertenseur ou un diurétique.

Traitement au long cours après infarctus du myocarde :

Traitement initial : Il devra être institué entre le 5^e et le 21^e jour après l'épisode aigu de l'infarctus ; 1 comprimé à 40 mg 4 fois par jour pendant 2 à 3 jours.
Traitement d'entretien : 4 comprimés à 40 mg par jour en 2 prises, ou 1 gélule LP à 160 mg, soit 160 mg par jour.

Troubles du rythme et hyperthyroïdie :: 1 à 2 comprimés à 40 mg par jour en plusieurs prises.

Migraines, algies de la face, tremblements :: 1 à 3 comprimés à 40 mg par jour.

Manifestations fonctionnelles cardiaques à type de tachycardie et de palpitations au cours des situations émotionnelles transitoires :: En moyenne, 1 comprimé à 40 mg, 60 à 90 minutes avant chaque situation stressante.

Migraines, troubles du rythme, hyperthyroïdies :: Les doses actives pouvant varier d'un malade à l'autre, et des doses inférieures à 160 mg étant le plus souvent efficaces, il conviendra de débuter le traitement par la forme à libération conventionnelle (comprimé à 40 mg).

Prévention primaire et secondaire des hémorragies digestives par rupture de varices oesophagiennes chez les cirrhotiques :: Le traitement sera généralement institué à la dose de 160 mg par jour (1 gélule LP à 160 mg le matin). La posologie sera ensuite adaptée à chaque malade en utilisant, le cas échéant, le comprimé dosé à 40 mg : on se basera en particulier sur la fréquence cardiaque dont la diminution doit être d'environ 25 %.

DC	CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Bronchopneumopathie chronique obstructive et asthme : les bêtabloquants non sélectifs sont formellement contre-indiqués chez les asthmatiques (même si l'asthme est ancien et non actuellement symptomatique, quelle que soit la posologie).
Insuffisance cardiaque non contrôlée par le traitement.
Choc cardiogénique.
Blocs auriculoventriculaires des 2^e et 3^e degrés non appareillés.
Angor de Prinzmetal.
Maladie du sinus (y compris bloc sino-auriculaire).
Bradycardie (< 45-50 battements par minute).
Phénomène de Raynaud et troubles artériels périphériques.
Phéochromocytome non traité.
Hypotension artérielle.
Hypersensibilité au propranolol.
Antécédent de réaction anaphylactique.
Floctafénine, sultopride (cf Interactions).
Dans le cadre de la prévention primaire et secondaire des hémorragies digestives chez le cirrhotique : insuffisance hépatique évoluée avec hyperbilirubinémie, ascite massive, encéphalopathie hépatique.
Prédisposition à l'hypoglycémie (comme après un jeûne ou en cas d'anomalie de réponse aux hypoglycémies).

Relatives :

Allaitement.

DC	MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Ne jamais interrompre brutalement le traitement chez les angineux ; l'arrêt brusque peut entraîner des troubles du rythme graves, un infarctus du myocarde ou une mort subite.

En cas d'hémorragie digestive, les risques de défaillance circulatoire peuvent être majorés par la prise de propranolol.

Interactions médicamenteuses : l'association du propranolol avec les antagonistes du calcium (diltiazem, vérapamil, bépridil) est déconseillée (cf Interactions).

Précautions d'emploi :

Arrêt du traitement :: Le traitement ne doit pas être interrompu brutalement, en particulier chez les patients présentant une cardiopathie ischémique. La posologie doit être diminuée progressivement, c'est-à-dire sur une à deux semaines, en utilisant la forme conventionnelle dosée à 40 mg et en commençant en même temps, si nécessaire, le traitement substitutif, pour éviter une aggravation de l'angor.

Insuffisance cardiaque :: Chez l'insuffisant cardiaque contrôlé par le traitement et en cas de nécessité, le propranolol sera administré à très faibles doses progressivement croissantes et sous surveillance médicale stricte. Initier le traitement en utilisant le comprimé dosé à 40 mg.

Bradycardie :: Si la fréquence s'abaisse au-dessous de 50-55 pulsations par minute au repos et que le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être diminuée.

Bloc auriculoventriculaire du premier degré :: Étant donné leur effet dromotrope négatif, les bêtabloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc auriculoventriculaire du premier degré.

Phéochromocytome :: L'utilisation des bêtabloquants dans le traitement de l'hypertension due au phéochromocytome traité nécessite une surveillance étroite de la pression artérielle.

Sujet âgé :: Le respect absolu des contre-indications est impératif. On veillera à initier le traitement par une posologie faible et à assurer une surveillance étroite.

Insuffisances rénale ou hépatique :: Ces deux situations nécessitent la prudence dans l'institution de la posologie initiale : utiliser alors la forme conventionnelle dosée à 40 mg.

Sujet diabétique :: Prévenir le malade et renforcer en début de traitement l'autosurveillance glycémique. Les signes annonciateurs d'une hypoglycémie peuvent être masqués, en particulier tachycardie, palpitations et sueurs.

Hypoglycémie :: Le propranolol s'oppose à la réponse des catécholamines endogènes permettant de corriger une hypoglycémie. De plus, il masque les signes adrénergiques annonciateurs d'hypoglycémie. Il peut donc aggraver les hypoglycémies survenant dans des situations à risque, telles que : le nouveau-né, l'enfant, le sujet âgé, le patient hémodialysé, le patient traité par antidiabétique hypoglycémiant, l'insuffisant hépatique, le jeûne, ainsi qu'en cas de surdosage. Ces hypoglycémies associées à la prise de propranolol ont pu se présenter exceptionnellement sous forme de crise convulsive et/ou de coma.

Psoriasis :: Des aggravations de la maladie ayant été rapportées sous bêtabloquants, l'indication mérite d'être pesée.

Réactions allergiques :: Chez les patients susceptibles de faire une réaction anaphylactique sévère, quelle qu'en soit l'origine, en particulier avec des produits de contraste iodés ou la floctafénine (cf Interactions) ou au cours de traitements désensibilisants, le traitement bêtabloquant peut entraîner une aggravation de la réaction et une résistance à son traitement par l'adrénaline aux posologies habituelles.

Anesthésie générale :

Les bêtabloquants vont entraîner une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension. La poursuite du traitement par bêtabloquant diminue le risque d'arythmie, d'ischémie myocardique et de poussées hypertensives. Il convient de prévenir l'anesthésiste que le patient est traité par un bêtabloquant.

Si l'arrêt du traitement est jugé nécessaire, une suspension de 48 heures peut être considérée comme suffisante pour permettre la réapparition de la sensibilité aux catécholamines.

Dans certains cas, le traitement bêtabloquant ne peut être interrompu :

Chez les malades atteints d'insuffisance coronarienne, il est souhaitable de poursuivre le traitement jusqu'à l'intervention, étant donné le risque lié à l'arrêt brutal des bêtabloquants.
En cas d'urgence ou d'impossibilité d'arrêt, le patient doit être protégé d'une prédominance vagale par une prémédication suffisante d'atropine renouvelée selon les besoins. L'anesthésie devra faire appel à des produits aussi peu dépresseurs myocardiques que possible et les pertes sanguines devront être compensées.

Le risque anaphylactique devra être pris en compte.

Thyrotoxicose :: Les bêtabloquants sont susceptibles d'en masquer les signes cardiovasculaires.

Sportifs :: L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Hémorragie digestive du cirrhotique :: Il est indispensable de surveiller régulièrement la numération globulaire, l'hématocrite et le taux d'hémoglobine afin de dépister d'éventuels saignements occultes.

DC	INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas des anti-arythmiques de la classe Ia, des bêtabloquants, de certains anti-arythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium et des anticholinestérasiques, de la pilocarpine.

Contre-indiquées (cf Contre-indications) :

Floctafénine : en cas de choc ou d'hypotension dus à la floctafénine, réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants.
Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Déconseillées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :

Bépridil (antagoniste du calcium) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et risque majoré de troubles du rythme ventriculaire (torsades de pointes) ainsi que défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
Diltiazem et vérapamil (antagonistes du calcium) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Amiodarone : troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.
Anesthésiques volatils halogénés : réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants. L'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par les bêtamimétiques. En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.
Antihypertenseurs centraux (clonidine, alphaméthyldopa, guanfacine, moxonidine, rilménidine) : augmentation importante de la pression artérielle en cas d'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Éviter l'arrêt brutal du traitement par l'antihypertenseur central. Surveillance clinique.
Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Ergotamine : ergotisme ; quelques rares cas de spasmes artériels avec ischémie des extrémités ont été observés (addition des effets vasculaires). Surveillance clinique renforcée, en particulier pendant les premières semaines de l'association.
Fluvoxamine : augmentation des concentrations plasmatiques de propranolol par inhibition de son métabolisme hépatique, avec majoration de l'activité et des effets indésirables, par exemple : bradycardie importante. Surveillance clinique accrue ; si besoin, adaptation de la posologie du propranolol pendant le traitement par la fluvoxamine et après son arrêt.
Insuline, sulfamides hypoglycémiants : tous les bêtabloquants peuvent masquer certains symptômes de l'hypoglycémie : les palpitations et la tachycardie. Prévenir le malade et renforcer, surtout en début de traitement, l'autosurveillance glycémique.
Lidocaïne IV : augmentation des concentrations plasmatiques de lidocaïne avec possibilité d'effets indésirables neurologiques et cardiaques (diminution de la clairance hépatique de la lidocaïne). Surveillance clinique, ECG, et éventuellement contrôle des concentrations plasmatiques de lidocaïne pendant l'association et après l'arrêt du bêtabloquant. Adaptation, si besoin, de la posologie de la lidocaïne.
Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) : antiarythmiques de la classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de la classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres (cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV, luméfantrine, véralipride) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Propafénone : troubles de la contractilité, de l'automatisme et de la conduction (suppression des mécanismes sympathiques compensateurs). Surveillance clinique et ECG.
Rizatriptan : augmentation des concentrations plasmatiques de rizatriptan par diminution de son métabolisme hépatique par le propranolol. Diminuer la posologie de rizatriptan de moitié en cas de traitement par le propranolol.
Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon : diminution de l'absorption digestive du bêtabloquant. Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance du bêtabloquant (plus de 2 heures, si possible).

A prendre en compte :

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : réduction de l'effet antihypertenseur (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices par les AINS et rétention hydrosodée avec les AINS pyrazolés).
Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Amifostine : majoration de l'effet antihypertenseur.
Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Dihydropyridines : hypotension, défaillance cardiaque chez les patients en insuffisance cardiaque latente ou non contrôlée (addition des effets inotropes négatifs). Le bêtabloquant peut, par ailleurs, minimiser la réaction sympathique réflexe mise en jeu en cas de répercussion hémodynamique excessive.
Dipyridamole (voie IV) : majoration de l'effet antihypertenseur.
Phénobarbital (par extrapolation, primidone), rifampicine (inducteurs enzymatiques) : diminution des concentrations plasmatiques du propranolol avec réduction de ses effets cliniques (augmentation de son métabolisme hépatique).

DC	FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

En clinique, aucun effet tératogène n'a été rapporté à ce jour et les résultats d'études prospectives contrôlées avec quelques bêtabloquants n'ont pas fait état de malformations à la naissance.

Chez le nouveau-né de mère traitée, l'action bêtabloquante persiste plusieurs jours après la naissance et peut se traduire par une bradycardie, une détresse respiratoire, une hypoglycémie ; mais le plus souvent, cette rémanence est sans conséquence clinique. Il peut néanmoins survenir, par réduction des réactions cardiovasculaires de compensation, une défaillance cardiaque nécessitant une hospitalisation en soins intensifs (cf Surdosage), tout en évitant les solutés de remplissage (risque d'OAP).

En conséquence, ce médicament, dans les conditions normales d'utilisation, peut être prescrit pendant la grossesse, si besoin. En cas de traitement jusqu'à l'accouchement, une surveillance attentive du nouveau-né (fréquence cardiaque et glycémie pendant les 3 à 5 premiers jours de vie) est recommandée.

Allaitement :

Les bêtabloquants sont excrétés dans le lait (cf Pharmacocinétique).

La survenue d'hypoglycémie et de bradycardie a été décrite pour certains bêtabloquants peu liés aux protéines plasmatiques. En conséquence, l'allaitement est déconseillé en cas de nécessité de traitement.

DC	EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables suivants, présentés par fréquence et classe organe, ont été rapportés :
Fréquent (1 à 9,9 %) :

Général : asthénie.
Affections cardiovasculaires : bradycardie, refroidissement des extrémités, syndrome de Raynaud.
Troubles du système nerveux central : insomnie, cauchemars.

Peu fréquent (0,1 à 0,9 %) :

Troubles digestifs : gastralgies, nausées, vomissements, diarrhées.

Rare (0,01 à 0,09 %) :

Général : sensations vertigineuses.
Système hématopoïétique : thrombocytopénie.
Affections cardiovasculaires : insuffisance cardiaque, ralentissement de la conduction auriculoventriculaire ou intensification d'un bloc auriculoventriculaire existant, hypotension orthostatique pouvant être associée à une syncope, aggravation d'une claudication intermittente existante.
Troubles du système nerveux central : hallucinations, psychoses, modifications de l'humeur, confusion, impuissance.
Système cutané : purpura, alopécie, éruptions psoriasiformes, exacerbation d'un psoriasis, rash cutané.
Troubles neurologiques : paresthésies.
Vision : sécheresse oculaire, perturbation de la vision.
Système respiratoire : un bronchospasme peut survenir chez les patients présentant un asthme ou des antécédents d'asthme, avec parfois une issue fatale.

Très rare (< 0,01 %) :

Système endocrinien : hypoglycémie chez les sujets à risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Au niveau biologique : on a pu observer dans de rares cas l'apparition d'anticorps antinucléaires ne s'accompagnant qu'exceptionnellement de manifestations cliniques à type de syndrome lupique et cédant à l'arrêt du traitement.
Système nerveux : des cas isolés de myasthénie ou d'exacerbation ont été rapportés.

DC	SURDOSAGE

En cas de bradycardie ou de baisse tensionnelle excessive, on aura recours à l'administration par voie veineuse :

d'atropine, 1 à 2 mg en bolus ;
de glucagon à la dose de 10 mg en bolus lent, suivi, si nécessaire, d'une perfusion de 1 à 10 mg par heure ;
puis, si nécessaire, soit d'isoprénaline en injection lente à la dose de 15 à 85 µg (l'injection sera éventuellement renouvelée, la quantité totale à administrer ne devant pas dépasser 300 µg), soit de dobutamine 2,5 à 10 µg/kg/min.

En cas de décompensation cardiaque chez le nouveau-né de mère traitée par bêtabloquant :

glucagon sur la base de 0,3 mg/kg,
hospitalisation en soins intensifs,
isoprénaline et dobutamine : les posologies, en général élevées, et le traitement prolongé nécessitent une surveillance spécialisée.

PP	PHARMACODYNAMIE

Bêtabloquant (C : système cardiovasculaire).

Le propranolol se caractérise par trois propriétés pharmacologiques :

l'absence d'activité bêtabloquante bêta-1 cardiosélective,
un effet antiarythmique,
l'absence de pouvoir agoniste partiel (ou d'activité sympathomimétique intrinsèque).

Le propranolol diminue le risque de récidive de l'infarctus du myocarde et la mortalité, particulièrement la mort subite.

PP	PHARMACOCINÉTIQUE

Comprimé à 40 mg (libération conventionnelle) :

Relation concentration-activité :: Le blocage de l'effet du sympathique à l'effort (inhibition de la tachycardie) est obtenu avec des concentrations plasmatiques comprises entre 8 et 100 µg/l (concentrations inhibitrices : CI 50 = 8 µg/l ; CI 100 = 100 µg/l). En tenant compte de la variabilité interindividuelle élevée des concentrations, un pic plasmatique de 100 µg/l est obtenu avec 1 à 4 mg/kg/jour chez l'adulte (ou, mieux, 40 à 160 mg/m² de surface corporelle).

Pharmacocinétique :: L'absorption est rapide et complète, mais le propranolol subit un effet de premier passage hépatique important. La concentration maximale est obtenue en 1 à 2 heures environ après l'administration orale.; Le propranolol est lié à plus de 90 % aux protéines plasmatiques. La demi-vie d'élimination plasmatique est d'environ 3 heures. Le volume de distribution est de 300 l/1,73 m², avec des concentrations élevées dans le foie et le système nerveux central. La clairance totale est de 900 à 1200 ml/min/1,73 m², la clairance hépatique étant de 800 à 900 ml/min.

Gélule à libération prolongée à 160 mg :: La formulation galénique en sphéroïdes chronodialysants allonge de façon très importante le temps d'absorption du propranolol sans modifier ses paramètres d'élimination.; Les concentrations plasmatiques maximales sont identiques à celles obtenues avec un comprimé classique à 40 mg. 24 heures après la prise d'une gélule, les concentrations plasmatiques sont encore sensiblement égales à la moitié des concentrations maximales (alors qu'elles ne sont plus que de 1/16^e lors de la prise du propranolol en comprimés classiques).; Le temps pour atteindre le plateau de concentrations plasmatiques maximales est d'environ 7 heures.; La demi-vie apparente d'élimination est de 12 heures.; Cette formulation convient bien au propranolol qui n'est pas absorbé au niveau de l'estomac, mais sur tout l'intestin, y compris le rectum. Elle permet d'assurer un taux sanguin efficace pendant 24 heures en écrêtant les pics de concentration observés avec des comprimés classiques fortement dosés.

Comprimé à 40 mg et gélule LP à 160 mg :

Métabolisme :: Le propranolol est métabolisé dans le foie, notamment en 4-hydroxypropranolol, métabolite doté également de propriétés bêtabloquantes. Les métabolites sont éliminés par le rein, sous forme glycuroconjuguée, de même qu'une faible fraction de la molécule mère, inchangée (3-4 %) ou glycuroconjuguée (15-20 %).; L'élimination du propranolol et de ses métabolites est complète en 48 heures.; La dialysance en épuration extrarénale est d'environ 20 ml/min pour un débit de 250 ml/min.; Le propranolol passe la barrière placentaire et se retrouve dans le cordon (concentration : environ 1,5 fois celle du sang maternel).; La concentration dans le lait maternel est environ moitié de celle du sang. La quantité absorbée par le nourrisson serait ainsi inférieure à 1 % de la dose thérapeutique.